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激酶抑制劑國內外研究現狀

時間:2019-04-20 14:31來源:畢業論文
現今為了克服伊馬提尼較強的耐藥問題,因此為了解決這個問題,新的第二代強效的達沙替尼和尼洛替尼誕生了。但面對T315I突變,沒有絲毫作用。 VX_680(圖1.1)就是一種由默克公司和維泰

現今為了克服伊馬提尼較強的耐藥問題,因此為了解決這個問題,新的第二代強效的達沙替尼和尼洛替尼誕生了。但面對T315I突變,沒有絲毫作用。
VX_680(圖1.1)就是一種由默克公司和維泰士公司共同研發的小分子極光激酶、 - IAK一和FLT3 的多重抑制劑,能夠阻斷細胞周期,從而引起大部分類型的腫瘤細胞的凋亡。VX-680與Bcr-Abl活性部位連接后,不僅能抑制野生型Bcr—Abl的活性,還具有抗T315I突變的活性。這種抑制劑是目前第一種對T315I突變有臨床活性的激酶有作用,那些已經進入伊馬替尼耐藥性的抗慢性粒細胞白血病和費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病的2期臨床研究中。VX一680對Abl—T315突變體的半數抑制濃度(IC50)為30nmol•L-1。VX一680與極光激酶A的鉸鏈區結合后會形成一個疏水口袋,這個疏水口袋能夠與Bcr—Abl和伊馬替尼耐受的突變株結合。這個模型也許能夠解釋VX一680能夠同時抑制Aurora—A、Abl 和Abl—T3151突變的原因。34710
Ponatinib(圖1.2)是一種Ariad公司研發的多種激酶抑制劑,能夠抑制Bcr—Abl、Fh3激酶的活性。它抑制大多數Bcr-Abl突變株,當然包括T315 I突變株.其對野生型Abl激酶和T315I突變的IC卯分別為0.37、2.0nmol•L-1。與第二代Bcr-Abl激酶抑制劑不同的是,在體外誘變篩選實驗中,Ponatinib卻沒有引起新的突變。在2年試驗期中,Ponatinib的主要細胞遺傳學緩解率都持久穩定。92%T315I突變患者取得了顯著細胞遺傳學緩解率,即費城染色體降到35%或者更低。對于那些沒有T315I突變的患者.顯著細胞遺傳學緩解率在一年期達到61%。對于在先前接受了至少2種以上TKIs治療后均以失敗告終的費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病患者,在服用Ponatinib后都有50%以上獲得完全的血液學反應。更重要的是,隨著時間的緩慢推移,Ponatinib能夠持久地緩解病情,并且有效提高緩解程度。這種藥成為了T3151突變的患者的希望。論文網

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BO1(圖1.3)是通過對數據庫內藥效團的分子對接及分子動力學模擬發現的。研究表明BO1在抑制Abl激酶活性表現出高度的潛力。在對于伊馬替尼敏感和耐受的白血病細胞中都顯示出一定的生物活性(LD50=2.2 mo1.L-1) 。它對Abl的抑制能力是Src的5倍。體外實驗表明,化合物BO1對T315I突變株能表現出明顯的抑制作用,化合物BO1對T315I突變株的抑制能力是野生型Abl的4倍。該類化合物以游離酶為靶標與游離酶形成酶一抑制劑復合物之后,ATP和肽不能再與各自相應的酶相結合。對于Abl激酶來說,它的取代位置更為復雜。BO1同時以游離酶以及酶-肽復合物為靶點,同時阻止ATP的結合。對于野生型Abl,它是個ATP競爭性抑制劑,但當作用于T315I突變株時,表現為非競爭性抑制劑。 激酶抑制劑國內外研究現狀:http://www.aftnzs.live/yanjiu/20190420/32312.html
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