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利奈唑胺的合成文獻綜述和參考文獻

時間:2019-05-03 08:32來源:畢業論文
利奈唑胺的合成,在其原本的合成的工藝路線中一直采用BuLi、-78℃、氮氣保護等實驗條件下,這樣的敏感試劑和苛刻的實驗條件非常不利于流水線的工業化生產。De Sheng YU, Liang Huang, H

利奈唑胺的合成,在其原本的合成的工藝路線中一直采用BuLi、-78℃、氮氣保護等實驗條件下,這樣的敏感試劑和苛刻的實驗條件非常不利于流水線的工業化生產。De Sheng YU, Liang Huang, Hui Liang等人對利奈唑胺的合成工藝進行了改進,他們首先合成5-氯亞甲基噁唑烷酮,然后通過疊氮化、還原、乙酰化,最后得到了利奈唑胺。改進后的工業化工藝成功地克服了該問題,而且收率在相對之前方案中大大提高了[19](合成路線見圖)。35096
利奈唑胺的已知合成路線代表主要有以下四種:
1  路線一
此路線是以嗎啉和3,4- 二氟硝基苯為原料,通過二異丙基乙胺結合,再利用鈀碳催化氫化得到含氟取代苯胺中間體,再將中間體的氨基用氯甲酸芐(CBZ-Cl)保護之后,于強堿、低溫條件下與環氧乙基甲基丁酸酯環合形成噁唑烷酮環,再經甲磺酰化反應、疊氮化鈉反應、氫化還原反應,最后乙酰化反應得到目標化合物[20]。
 利奈唑胺的合成方程式
圖 路線一合成步驟
縱觀此路線不難發現,需采用劇毒的疊氮化鈉試劑,環合的時候還得保持溫度在-78。C以下,且合成步驟很長,在時間,條件,以及物料使用上都是苛刻的。
2  路線二
含氟取代苯胺中間體與路線一一致,隨后經重氮化反應、Sandmeyer 反應得到取代溴苯,取代溴苯再在碘化亞銅的催化下與芐基噁唑烷酮化合物偶聯結合,最后經氫化脫芐反應、乙酰化反應得到目標化合物[21]。
 
圖2.2 路線二合成步驟
此路線比路線一好在,其避免了使用易引起爆炸的劇毒疊氮化鈉試劑,但同樣地,其反應路線依舊很長,花費時間很長,同樣不利于研究源¥自%六:維;論-文'網=www.aftnzs.live
3  路線三
此路線是以對氯苯甲醛和(S)-環氧氯丙烷為起始原料在氨水的作用下,反應得到亞胺結構中間體。亞胺中間體和經CBZ保護的取代苯胺在叔丁醇鋰的作用下,反應環合形成噁唑烷酮環化合物,此化合物再經鹽酸水解反應、乙酰化反應得到最終化合物[22]。
 
圖2.3 路線三合成步驟
此路線采用匯聚合成的方法,合成路線也縮短了,使得目標產物的產率得以提高,且避免使用劇毒試劑,但是,同樣的噁唑烷酮環形成步驟的反應條件較為苛刻。
4  路線四
此路線以3-氟苯基異氰酸酯與(R)-環氧氯丙烷為起始原料,在溴化鋰、三正丁基氧磷的作用下就進行環合得到噁唑烷酮環化合物,此化合物再與疊氮化鈉反應得到疊氮噁唑烷酮化合物,再經催化氫化反應、乙酰化反應得到目標化合物重要的部分中間體。此中間體經Na3BO3/Na2WO4 氧化后溴代,再在碘化亞銅催化下與嗎啉偶聯結合,得到最終化合物[23]。
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